الفهرس 
RanolazineOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 146 |  |  |
| | | from | 146 | | |
Abstract
يعد مرض السكري من النوع الثاني مرضًا خطيرًا يصيب ملايين الأشخاص. أسباب مرض السكري من النوع الثاني هي مقاومة الأنسولين وانخفاض إفراز الأنسولين. يتزايد انتشار مرض السكري بشكل كبير، في كل من الدول النامية والمتقدمة. يقدر أحدث تقرير للاتحاد الدولي للسكري أن ٤٢٥ مليون بالغ في جميع أنحاء العالم (٨.٨٪ من سكان العالم) يعانون من مرض السكري، وهو رقم يُتوقع أن يرتفع إلى ٦٢٩ مليون بحلول عام ٢٠٤٥. مرض السكري هو السبب الرئيسي لأمراض القلب والأوعية الدموية وأمراض الكلى.
يعد اعتلال الكلية السكري السبب الرئيسي لمرض الكلى في نهاية المرحلة (الداء الكلوي بمراحله الأخيرة) في جميع أنحاء العالم. على مدى السنوات الأخيرة، تم التعرف على مساهمة الخلايا الظهارية الأنبوبية الكلوية في التسبب في اعتلال الكلية السكري لأنها تفرز كميات متزايدة من السيتوكينات الالتهابية / الليفية بعد تنشيطها بسبب التراكم المفرط للجلوكوز داخل الخلايا والتحفيز غير المقيد للمستقبلات للمنتجات النهائية المتقدمة للجليكيات التي تبلغ ذروتها في النشاط المفرط لمسار إشارات ان اف بيتا، المنظم الرئيسي للالتهاب.
رانولازين دواء جديد للذبحة الصدرية يقلل من تواتر نوبات الذبحة الصدرية ويعيد تحمل المجهود لدى المرضى المصابين. وهو مثبط انتقائي لقنوات الصوديوم المتأخرة في القلب الذي يؤدي إلى تقليل الصوديوم داخل الخلايا و الكالسيوم، مما يؤدي إلى خصائصه المضادة للذبحة الصدرية في نقص تروية عضلة القلب. كما تم الكشف عن رانولازين لخفض السكر التراكمي بالدم في مرضى القلب المصابين بمرض السكري المرضي. علاوة على ذلك، يُظهر علاج رانولازين طويل الأمد الحفاظ على خلية بيتا وتحسين إفراز الأنسولين.
وحيث أن إيفابرادين مثبط انتقائي لخفض معدل ضربات القلب للعقدة الجيبية الأذينية فإنه يخفف المراضة في الذبحة الصدرية وفشل القلب كما ترجع الفائدة العلاجية للإيفابرادين بسبب آلية عمله الرئيسية المعتمدة في تقليل ضربات القلب ومع ذلك، فقد ظهرت مؤخرًا العديد من التأثيرات متعددة الاتجاهات لإيفابرادين، مما يشير إلى إمكانية استخدام إيفابرادين في مؤشرات خارج التسمية مثل الخلل البطيني وأمراض القلب وارتفاع ضغط الدم مع سرعة معدل ضربات القلب.
كان إيفابرادين قادرًا على تعديل التغيرات الكلوية في ارتفاع ضغط الدم. مما يشير إلى أن إيفابرادين قد يكون له تأثير محتمل مضاد للتليف بطريقة خاصة بالموقع مثل التليف الكبيبي (التليف الكبيبي) والتليف النبيبي الخلالي وتصلب الشرايين (تليف الأوعية الدموية) مع التليف المحيط بالأوعية الدموية.
تريميتازيدين عامل مضاد للذبحة الصدرية، يثبط بشكل انتقائي نشاط ثيولاز في الميتوكوندريا، مما يؤدي إلى تثبيط أكسدة الأحماض الدهنية الحرة وتعزيز أكسدة الجلوكوز. بالإضافة إلى التأثيرات الأيضية، أشارت الدراسات إلى أن التريميتازيدين يمارس تأثيرات واقية للقلب لدى مرضى السكري عن طريق تقليل الضرر التأكسدي، وتثبيط الالتهاب وموت الخلايا المبرمج، وتحسين وظيفة بطانة الأوعية الدموية.
الهدف من العمل:
تم تصميم هذه الدراسة لاختبار الفعالية المحتملة لرانولازين وإيفابرادين وتريميتازيدين في الوقاية من تطور اعتلال الكلية السكري المحدث تجريبياً في الفئران المصابة بداء السكري من النوع الثاني.
المواد وطريقة البحث:
الحيوانات:
الجرذان: ٣٠ من ذكور سلالة محلية (تم إحضارها من مزرعة تربية الحيوانات التجريبية، حلوان - القاهرة) تزن ما بين ١٥٠-٢٠٠ جرام، استخدمت للتجربة داخل الجسم الحي حيث تم تأقلمهم لمدة أسبوع واحد قبل بدء الإجراء التجريبي.
الاعتبارات الأخلاقية لحيوانات التجارب:
كانت الفئران التجريبية في ظروف صحية كاملة طوال فترة التجربة في شكل:
بيئة نظيفة.
تهوية جيدة.
التغذية الجيدة.
عدد الفئران في كل قفص لا يتعدى ست فئران.
ستكون الفئران التجريبية تحت رعاية فني متخصص وباحث مؤهل.
في نهاية الدراسة سيتم القضاء على الفئران بالحرق في محرقة مستشفى جامعة بنها.
التصميم التجريبي:
تضمن هذا العمل نموذجا لاعتلال الكلية السكري المحدث تجريبيا.
طريقة تحريض اعتلال الكلية السكري في الجرذان:
تم تحفيز داء السكري من النوع الثاني في الفئران عن طريق حقنة واحدة في الغشاء البروتوني من الستربتوزوتوسين (٦٥ مجم / كجم من وزن الجسم) بعد ١٥ دقيقة من إعطاء النيكوتيناميد (١١٠ مجم / كجم من وزن الجسم)، وتم إذابة الستربتوزوتوسين في محلول السترات (٠.١ مل، ٤.٥ درجة حموضة) وتم إذابة النيكوتيناميد في محلول ملحي عادي كما تم تشخيص ارتفاع السكر في الدم عن طريق قياس السكر في البلازما بعد ٧٢ ساعة. اعتبرت الحيوانات المستخدمة في هذا النموذج مصابة بداء السكري إذا كان ارتفاع تركيز جلوكوز الدم فيها أكثر من أو يساوي (٢٠٠ مجم / ديسيلتر). وأصيبت الفئران باعتلال الكلية السكري بعد شهر واحد (عند الأسبوع الرابع) من الدراسة.
مجموعات الحيوانات:
المجموعة الأولى: مجموعة التحكم الضابطة العادية:
تم حقن الفئران في هذه المجموعة بحقنة واحدة في الغشاء البروتوني بتركيز ٠.٦ مل من عازلة السترات، ثم تعطى محلول ملحي وستتلقى طعامًا ومياه للشرب مطابقين للمواصفات القياسية دون إعطاء أي أدوية طوال فترة الدراسة (٨ أسابيع).
المجموعة الثانية: المجموعة غير المعالجة من مرضى السكر:
تم إعطاء الفئران المصابة بمرض السكري محلول ملحي وستتلقى طعامًا طعامًا ومياه للشرب مطابقين للمواصفات القياسية دون إعطاء أي أدوية طوال فترة الدراسة (٨ أسابيع).
المجموعة الثالثة: مجموعة مرضى السكر المعالجة بـرانولازين:
تم علاج الفئران المصابة بمرض السكري باستخدام رانولازين (٢٠ مجم / كجم) مرتين يوميًا عن طريق الفم لمدة ٨ أسابيع.
المجموعة الرابعة: مجموعة مرضى السكر المعالجة ايفابرادين:
عولجت الفئران المصابة بداء السكري بإيفابرادين (١٠ مجم / كجم / يوم) عن طريق الفم لمدة ٨ أسابيع.
المجموعة الخامسة: مجموعة مرضى السكر المعالجة بتريميتازيدين:
عولجت الفئران المصابة بمرض السكري بالتريميتازيدين (١٠ مجم / كجم / يوم) عن طريق الفم لمدة ٨ أسابيع.
المؤشرات التي تم قياسها في الأسبوع الرابع والثامن من هذه الدراسة:
١- مؤشرات نسبة السكر في الدم:) تم قياسها في الأسبوع الرابع والثامن من هذه الدراسة) عن طريق قياس
جلوكوز الدم (مجم / ديسيلتر).
٢- مؤشرات وظيفة الكلى (تم قياسها في الأسبوع الرابع والثامن من هذه الدراسة) عن طريق قياس: -
أ)تحليل البول لإفراز البروتين (ملجم/مل).
ب)نيتروجين اليوريا في الدم (مجم/ديسيمتر).
ت)مصل الكرياتينين (ملجم / ديسيلتر).
ث)تصفية الكرياتينين (مل / دقيقة).
٣- بروتين ربط الريتينول في الدم -4 (نانوجرام / مل).
٤-هيموجينات الكلي عن طريق قياس:-
١) ام دي ايه (نانومول / جرام نسيج).
2) محفز أكسيد النيتريك المصنع (نانومول / جرام نسيج).
٥-الوقت الحقيقي الكمي لتفاعل البوليميراز المتسلسل لأضرار الأوعية الدموية للاندوثيلين 1 في أنسجة الكلى.
٦- الوقت الحقيقي الكمي لتفاعل البوليميراز المتسلسل الخاص ب الحمض النووي الريبي الرسول لكاسبيس-٣ وتحويل عامل النمو بيتا 1 في أنسجة الكلى.
٧- الفحص النسيجي المرضي لأنسجة الكلى.
تحليل احصائي:
تم ترميز البيانات وتبويبها ثم تحليلها باستخدام برنامج الكمبيوتر (الحزمة الإحصائية للعلوم الاجتماعية) الإصدار ٢٣للحصول على بيانات وصفية ثم حساب الإحصاء الوصفي في شكل متوسط ± الانحراف المعياري.
كما تم تقديم النتائج على أنها خطأ قياسي ± ثم إجراء التحليل الإحصائي باستخدام تحليل التباين أحادي الاتجاه (أنوفا) لاكتشاف فروق ذات دلالة إحصائية بين متوسطات المجموعة. تم استخدام اختبار تاكي كرامر لتحديد مستوى الأهمية. اعتبرت قيم الاحتمالية البالغة أقل من أو يساوي ٠.٠٥ ذات دلالة إحصائية.
نتائج الدراسة:
في هذه الدراسة وجد أن الفئران المصابة بداء السكري المعالجة بالرانولازين قد تحسنت بشكل مؤثر احصائيا فيما يتعلق بمرض السكري (حيث كان مستوى السكر في الدم ٢٢٨.٠٥ ± ١١.٧٢ملجم / ديسيلتر) بينما أظهرت الجرذان المصابة بالسكري المعالجة بالإيفابرادين أيضا تحسنًا مؤثر احصائيا (حيث كان مستوى السكر في الدم ١٥٢.٥٢ ± ٨.٣١ ملجم / ديسيلتر). كما أظهرت الجرذان المصابة بالسكري المعالجة بالتريميتازيدين تحسناً مؤثر احصائيا في مستوى السكر في الدم (١٨٣.٦٦ ± ٩.٢٥ ملجم/ديسيلتر).
عند دراسة تأثير الرانولازين والإيفابرادين والتريميتازيدين على إفراز الألبومين البولي ٢٤ ساعة ومستوى نيتروجين اليوريا في الدم ومستوى الكرياتينين في الدم لدى مرضى السكري، لوحظ تحسن ذو دلالة احصائية في مجموعة مرضى السكري المعالجين بالإيفابرادين والتي كانت الأفضل. كما أدى تريميتازيدين ورانولازين إلى تحسن كبير مؤثر إحصائيا في إفراز البروتين البولي، ومستوى نيتروجين اليوريا في الدم ومستوى الكرياتينين في الدم في الدراسة الحالية، لوحظت زيادة مؤثرة احصائيا في تصفية الكرياتينين في المجموعة الرابعة التي عولجت بالإيفابرادين، تليها المجموعة التي عولجت بالتريميتازيدين والرانولازين (المجموعة الخامسة والثالثة) على التوالي.
أظهرت نتائج الدراسة الحالية أن العلاج بالرانولازين أظهر انخفاضاً مؤثر احصائيا في البروتين الرابط للريتينول، يليه العلاج بالتريميتازيدين. ولوحظ أفضل تحسن في المجموعة الرابعة المعالجة بالإيفابرادين.
كما لاحظنا في دراستنا ارتفاع المالونديالدهيد الكلوي (ام دي ايه في الفئران المصابة بالسكري غير المعالجة ارتفاعًا مؤثر احصائيا إذا ما قورنت بفئران مجموعة التحكم الضابطة (المجموعة الاولي) ولكن المعالجة المسبقة للفئران المصابة بالسكري باستخدام الرانولازين، والإيفابرادين، والتريميتازيدين كعلاج وحيد عن طريق الفم يوميًا مباشرة بعد حدوث مرض السكري من النوع الثاني أدى إلى انخفاض كبير في مستوى ام دي ايه في الدم مقارنة مع الفئران غير المعالجة بالسكري.
أيضا أظهرت النتائج أن الفئران غير المعالجة من مرض السكري ارتفاعًا كبيرًا في مستوى محفز أكسيد النيتريك المصنع وكذلك مستوى التعبير الجيني لانتظام للاندوثيلين ١إذا ما قورنت بفئران مجموعة التحكم الضابطة ( المجموعة الاولي)، ولكن المعالجة المسبقة للفئران المصابة بالسكري باستخدام الرانولازين، والإيفابرادين، والتريميتازيدين كعلاج وحيد عن طريق الفم يوميًا مباشرة بعد حدوث مرض السكري من النوع الثاني أدى إلى انخفاض كبير في مستوى مستوى محفز أكسيد النيتريك المصنع في الدم وكذلك مستوى التعبير الجيني لانتظام للاندوثيلين ١ مقارنة مع الفئران غير المعالجة بالسكري.
كما أظهرت الفئران غير المعالجة من مرض السكري ارتفاعًا كبيرًا في مستوى التعبير الجيني لـتحويل عامل النمو بيتا ١ الحمض النووي الريبي الرسول إذا ما قورنت بفئران مجموعة التحكم الضابطة (المجموعة الاولي)، ولكن المعالجة المسبقة للفئران المصابة بالسكري باستخدام الرانولازين والإيفابرادين والتريميتازيدين كعلاج وحيد عن طريق الفم يوميًا مباشرة بعد حدوث مرض السكري من النوع الثاني أدى إلى انخفاض كبير ذو دلالة احصائية في مستوى التعبير الجيني لـتحويل عامل النمو بيتا ١١ مقارنة مع الفئران غير المعالجة بالسكري. وقد لوحظ أفضل تحسن في تحويل عامل النمو بيتا ١ في مجموعة مرضى السكري المعالجين بإيفابرادين. كما لوحظ تحسن كبير في تحويل عامل النمو بيتا ١ في مجموعة مرضى السكري الذين عولجوا بالرانولازين وتريميتازيدين.
كشفت بيانات الدراسة الحالية أن المجموعة المصابة بالسكري غير المعالجة أظهرت تعبيرًا نسبيًا عاليًا لـكاسبيس -٣ (٠.٧٤± ١٤.٢٢) مقارنة بمجموعة التحكم الضابطة (المجموعة الاولي). من بين المجموعات المعالجة، كان لدى أولئك الذين تناولوا تريميتازيدين أدنى تعبير نسبي لـكاسبيس -٣(٠.٢١ ± ٤.١٧)، تليها مجموعة مرضى السكري المعالجين بالرانولازين (٧.١٦ ± ٠.٣٦) مقارنة بمجموعة مرضى السكري المعالجين بإيفابرادين (١.٧١ ± ٠.٠٨).
الخلاصة:
تؤكد الموجودات الحاضرة التأثير التحسيني لايفابرادين وترايميتازيدين ورانولازين على اعتلال الكلية السكري المحدث تجريبيا في الجرذان. أظهرت المجموعة المعالجة بايفابرادين التأثير الافضل ذو الدلالة الاحصائية يليه المجموعة المعالجة بترايميتازيدين ثم المجموعة المعالجة برانولازين والتي كان لها التأثير الاقل احصائيا في هذا التحسن. هذه النتائج تعضد الاستخدام الواقي للعقاقير الثلاثة لحماية الكلية من مرض السكري. كما تفتح الآفاق للدراسات المستقبلية على نماذج مضاعفات السكري علي الكبد علاوة على تأثيرها على الكلية.