الفهرس 
Design and synthesis of some new benzene sulfonamides and related derivatives targeting carbonic anhydrase enzymes
List of contentsOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 189 |  |  |
| | | from | 189 | | |
Abstract
انزيمات الكربونيك انهيدريزهي عائلة كبيرة من الإنزيمات المعدنية والتي تشارك في العديد من العمليات الفسيولوجية والمرضية. تقليديا تم تطبيق تثبيط الكربونيك انهيدريز سريريًا في تطوير عوامل مدرة للبول ومضادات للجلوكوما، مع الاستخدام اللاحق لمثبطاتها أو منشطاتها لعلاج مجموعة واسعة من الاضطرابات الأخرى؛ بما في ذلك السمنة والسرطان وهشاشة العظام والالتهابات البكتيرية والفطرية وكذلك مرض الزهايمر.
وقد استهدفت الدراسة الحالية تطوير مثبطات الكربونيك انهيدريز القوية، بناءً على تعديل هيكل مثبط الكربونيك انهيدريز القائم على مشتقات اليوريدو (SLC-0111). تم تحضير ست سلاسل من نواة البنزويل ثايويوريدو المستبدلة والتي تتميز بمجموعات ربط مختلفة بالزنك؛ مجموعة السلفوناميدات التقليدية IVa-d) و(XIIa-c، ومجموعة حمض الكربوكسيل Va-d) و(XIIIa-c أو مجموعة الاسترات Va-d)
و(XIVa-c كعقاقير سابقة محتملة. وكذلك تم تعديل ”جزء الذيل” للحصول على مركبات ذات فاعلية وانتقائية اعلى.
وقد تم تقييم النشاط التثبيطي لجميع المركبات على الأربعة أشكال البشرية المختلفة لانزيم الكربونيك انهيدريز ذات الصلة الفسيولوجية I، II، IX وXII حيث أسفرت المركبات IVa) وIVb وIVc وIVd وVd وXIIa و(XIIc عن زيادة في فاعلية المركبات مع تحول في انتقائيتها ضد hCA I, IIمقارنة بـالدواء المرجعي SLC-0111.
وقد خضعت المركبات النهائية لاختبارات لتحديد قدرتها على تثبيط الخلايا السرطانية في المعهد القومي للسرطان في الولايات المتحدة الامريكية حيث تم فحص جميع المركبات المستهدفة مقابل 60 نوعا من الخلايا السرطانية التي سلطت الضوء على المركب (XIVb) بفاعلية قوية مضاد للسرطان وقد نسبت هذه الفاعلية الي تثبيط انزيم CDK2. وقد تم اجراء اختبارات أخرى مثل تحليل دورة الخلية ودراسة موت الخلايا المبرمج بالإضافة إلى دراسة الإرساء الجزيئي وكذلك توقع الحرائك الحيوية للمركبات.
وتتكون الرسالة من الأجزاء التالية:
١. المقدمة:
يقدم هذا الجزء استعراضًا موجزًا حول التأثير الفسيولوجي لانزيمات الكربونيك انهيدريز والأهمية العلاجية لمثبطاتها. هذا بالاضافة الى الطرق المختلفة لتثبيط الأنزيمات. ويضم هذا الجزء ايضا استعراض لمركب SLC-0111 ومشتقاته كمركبات مثبطة لأنزيمات الكربونيك انهيدريز.
٢. الهدف من العمل:
يوضح هذا الجزء الهدف الرئيسي والأساس العلمي الذي تم على أساسه تصميم المركبات المحضرة.
٣. النتائج والمناقشة:
3. 1. الكيمياء:
يتناول هذا الجزء مناقشة الأساليب التجريبية المعتمدة لتشييد المركبات المصممة، مع بيانات موجزة عن توصيف المركبات الجديدة والتحقق منها باستخدام طرق التحليل الطيفي المختلفة.
3. 2. الفاعلية البيولوجية:
يتضمن هذا الجزء مناقشة نتائج جميع الفحوصات البيولوجية التي أجريت على المركبات المحضرة بما في ذلك الفحص المختبري الأولي للنشاط المثبط لانزيم الكربونيك انهيدريز، والفحص المضاد للسرطان، وفحص الخمس جرعات للمركب المختار (XIVb) من قبل معهد السرطان الأمريكي، وكذلك مؤشر الانتقائية، والفحص المختبري لنشاط الإنزيم CDK2، وتحليل دورة الخلية ودراسة موت الخلايا المبرمج.
وأشارت دراسة تثبيط انزيم الكربونيك انهيدريز الي تفوق مركبات (IVa وIVb وIVc وIVd وVd وXIIa و(XIIc في فاعليتها وانتقائيتها ضد hCA I, IIمقارنة بـالدواء المرجعي SLC-0111. هذا بالاضافة الى الفاعلية المميزة لمركب (XIVb) كمركب ذو تأثير مضاد للسرطان.
3. 3. الدراسات الافتراضية عبر الحاسب الآلي:
3. 3. 1.: النمذجة الجزيئية:
3. 3. 1. 1. الإرساء في الموقع النشط لانزيم الكربونيك أنهيدريز:
يتكون هذا الجزء من الإرساء الجزيئي لمركبات (IVb وIVc وXIIa) على الموقع النشط للكربونيك انهيدريز (hCA) لاستكشاف آلية ارتباطها مع الأحماض الأمينية. حيث تم دراسة ارساء المركبات (IVb وIVc) مع الكربونيك انهيدريزhCA I، وارساء مركب (XIIa) مع hCA II.
3. 3. 1. 2. الإرساء في الموقع النشط لانزيم CDK2:
يحتوي هذا الجزء على دراسة الإرساء الجزيئي للمركب (XIVb) مع انزيم CDK2 لاستيضاح أنواع الروابط المختلفة مع الإنزيم.
3. 3. 2. التكهن بالخصائص الفيزيائية والكيميائية والحركية الدوائية:
حيث تم التكهن بالخصائص الفيزيائية والكيميائية للمركبات المختارة (IVb وIVc وXIIa وXIVb) بواسطة منصة SWISS ADME الإلكترونية.
٤. الجزء العملي:
4. 1. الكيمياء:
يتناول هذا الجزء عرضا للتجارب العملية المستخدمة في تحضير المركبات الوسيطة والنهائية الجديدة وقد اشتملت الرسالة على تحضير 14 مركب وسيط و6 مركبات نهائية سبق ذكرها في المراجع العلمية الى جانب 15 مركب نهائي غير معروف بالمراجع العلمية وقد تم ٳثبات صحة المركبات عن طريق تحليلات الأشعة تحت الحمراء والرنين النووى المغناطيسى لنواة الهيدروجين ونواة الكربون وطيف الكتلة والتحليل الدقيق الكمي للعناصر.
4. 2. الفاعلية البيولوجية:
يوضح هذا الجزء الخطوات المتبعة لإجراء التقييم البيولوجي للمركبات المستهدفة.
4. 3. الدراسات الافتراضية عبر الحاسب الآلي:
يشرح هذا الجزء خطوات الإرساء الجزيئي للمركبات المختارة على الأشكال المختلفة لانزيم الكربونيك انهيدريز أو انزيم CDK2 بالإضافة إلى خطوات تقييم الخصائص الفيزيائية والكيميائية ومدى التشابه الدوائي للمركبات عبر منصة SWISS ADME عبر الإنترنت.
5. الخلاصة:
يستعرض هذا الجزء بإيجاز الملخص النهائي للنتائج المستفادة من الرسالة.