الفهرس 
Definition, prevalence, etiology and complications.Only 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 267 |  |  |
| | | from | 267 | | |
Abstract
يعد مرض الكبد الدهني الغير كحولي احد اهم اسباب أمراض الكبد المزمنة، حيث يقدر معدل إنتشاره 25.24٪ من التعداد العالمى للسكان وسجل أعلى معدل انتشار له في الشرق الأوسط وأمريكا الجنوبية. يشبه معدل الإصابة بالتليف في مرضى الكبد الدهنى غير كحولى ما يحدث في المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد المزمنة الأخرى، مع وجود نسبة تتراوح بين 30-40٪ لديهم تليف متطور وحوالى 15٪ يعانون من ندبات مصاحبة لتليف الكبد. وفي هذا الصدد، تجدر الإشارة إلى أن الكبد الدهنى غير كحولى أصبح ثالث أهم مؤشر لزراعة الكبد ومن المرجح أن يصبح المؤشر الرئيسي في المستقبل. ويشمل مرض الكبد الدهني الغير كحولي طائفة واسعة من الأمراض تبدأ من الكبد الدهني البسيط الذي يتميز بتخزين الدهون الشاذة في الخلايا الكبدية، حتى يصل إلى إلتهاب الكبد الدهني الغير كحولي والذى يتميز بإستجابة التهابية لتراكم الدهون في الكبد مما يؤدي إلى حدوث ندبات وتليف الكبد المزمن، وفى النهاية يؤدي إلى فقدان الخلايا الكبدية وإضطراب وظيفي فى الكبد. بالإضافة إلى ذلك، يعد الكبد الدهنى غير كحولى من اهم مسببات أمراض القلب والأوعية الدموية، داء السكري من النوع 2 والمتلازمات الأيضية (مقاومة الأنسولين وارتفاع ضغط الدم، وتشوهات الكولسترول، وزيادة خطر تخثر الدم).
مقاومة الأنسولين هي واحدة من المكونات الرئيسية لمتلازمة التمثيل الغذائي، مما يؤدي في نهاية المطاف إلى داء السكرى من النوع 2 مما يجعلها واحدة من أكبر المشاكل الطبية في العصر الحديث. وقد وجدت أدلة كثيرة من الدراسات التجريبية والسريرية التى تربط كلا من الكبد الدهنى غير كحولى و NASH بمقاومة الأنسولين. تتميز مقاومة الأنسولين بامتصاص الجلوكوز المستحث بالأنسولين والأيض في الأنسجة المحيطة، مع تراكم الدهون في الكبد والخلايا الشحمية. في نفس الوقت يزداد خطر الإصابة بمرض السكري حوالي 5 أضعاف في المرضى إذا كان لديهم الكبد ا
لدهنى غير كحولى بما يوضح العلاقة القوية بين الكبد الدهنى غير كحولى ومقاومة الأنسولين ومرض السكري. وبالتالي يبدو من الممكن أن يؤدي تحسن مقاومة الأنسولين إلى تحسين أو علاج الكبد الدهنى غير كحولى.
وقد أظهرت الدراسات أن ثنائي ببتيديل ببتيداز- 4 تشارك في مسارات الإشارات الالتهابية وتحفيز تكاثر الخلايا الوعائية، وتعزيز شدة الإجهاد التأكسدي في الخلايا المختلفة. الأهم من ذلك، فقد وجد أن DPP4 تشارك في تطوير العديد من أمراض الكبد مثل التهاب الكبد- سى المزمن، تليف الكبد الصفراوي الأولي، ركود صفراوي مزمن وسرطان الكبد. كما تشير الدراسات ايضا على أن ثنائي ببتيديل ببتيداز- 4 يتم التعبير عنها على سطح العديد من أنواع الخلايا الكلوية، والأمعاء الدقيقة، والغدة التحت فكية، وكذلك الكبد، والتى لا تزال وظائفه الفسيولوجية غير مستكشفة بالكامل. مثبطات دايبيبتيديل ببتيداز-4 (gliptins) هي عبارة عن ادوية يتم اخذها عن طريق الفم وقد تم اعتمادها من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج مرض السكري. تعمل مثبطات DPP-4 على تعزيز نشاط الجلوكاجون الداخلي (GLP-1)، والبوليببتيد المعتمد على الجلوكوز والتي برزت كمحفزات مهمة لإفراز الأنسولين ولها العديد من الوظائف الفسيولوجية الأخرى. على الرغم من استخدام gliptins على نطاق واسع كعلاج مضاد لداء السكرى من النوع 2، إلا أن الآثار العلاجية المحتملة الأخرى لم يتم فحصها بالكامل.
وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على عقار جديد لعلاج السكرى (فيلداجليبتين) منذ فبراير 2007. حيث يقوم فيلداجلبتين على زيادة التركيز الفسيولوجي لجلوجاكون لايك ببتيد-1 وزيادة افرازالانسولين في الجسم عن طريق تثبيط إنزيم الببتيداز-4. بالإضافة إلى ذلك، فإنه ييثبط إفراز الجلوكاجون، وتأخير إفراغ المعدة ويقلل من الشهية. علاوة على ذلك، يحسن فيلداجليبتين من مقاومة الأنسولين، والشذوذ الأيضي الرئيسي في مرضى داء السكرى النوع -2 وكذلك يقلل من نشاط DPP-4 في
مصل الدم، والذي يرتبط بالتشكل الدهني الكبدي. وعلاوة على ذلك، فإنه يحسن متلازمة التمثيل الغذائي، وضغط الدم، وزيادة الوزن تراكم الدهون. وأخيرًا، يحتوي فيلداجليبتين على خصائص مضادة للالتهاب ومضادة للأكسدة تلعب دورًا مهمًا في منع تطور ومضاعفات .NAFLD حتى الآن، لم يتم توضيح العوامل المتسببة في حدوث مرض الكبد الدهني الغير كحولي بشكل كامل ولكن تعتبر مجموعة متنوعة من العوامل مثل مقاومة الأنسولين الناتج عن الأكسدة لها دورا مهما في تطور مرض الكبد الدهني غير كحولي، ولكن تلعب مجموعة متنوعة من العوامل مثل الإجهاد التأكسدي، عامل نخر الورم-ألفا، انترلوكين-6 دورا هاما فى تطور المرض. وتنشأ مقاومة الانسولين وتراكم الدهون الكبدية من خلال تفعيل مسار (C-JNK) والإجهاد التأكسدي والتليف، لذلك تساهم الدراسة المتعمقة عن مسارات إشارات خلايا الكبد فى منع التطور المرضى وعلاج التليف في أمراض الكبد الدهنى الغير كحولى.
الهدف من الدراسة:
الهدف من الدراسة هو دراسة التأثير المحتمل المضاد للتليف الكبدى لدواء فيلداجلبتين في الجرذان المصابة بداء السكرى الذى يسببه الغذاء المشبع بالدهون ومادة الإستربتوزوسين. وتهدف الدراسة ايضا الي استكشاف الية عمل دواء الفيلداجلبتين ضد مقاومة الأنسولين، التشحم الكبدي، الإلتهاب الكبدي، والتليف الكبدي وعوامل الاكسدة بالكبد.
خطة العمل:
(أ) تم عمل دراسة أولية لتحديد جرعة الفيلداجلبتين، التي تؤدي إلى خفض مستوى السكر في الدم:
- إحداث داء السكري:
تم إحداث داء السكرى للجرذان عن طريق حقن مادة الإستربتوزوسين (40 مجم/ كجم في التجويف البريتوني). وبعد مرور 72 ساعة، تعتبر الجرذان مصابة بداء السكري عندما يزيد مستوى السكر في الدم عن 200 ملجم/ديسليتر.
دراسة التأثير المحتمل لدواء الفيلداجلبتين ضد التليف الكبدى في الجرذان المصابة بداء السكرى الذى يسببه الغذاء المشبع بالدهون والإستربتوزوسين واستكشاف الية عمل الدواء:
- تم إحداث نموذج لتليف الكبد للجرذان المصابة بداء السكري من خلال تغذية الجرذان على غذاء مشبع بالدهون والكربوهيدرات لمدة 4 أسابيع. ثم تم حقن مادة الإستربتوزوسين (40 مجم/ كجم في التجويف البريتوني). ثم استمرار تغذيتها على غذاء مشبع بالدهون لمدة 20 اسبوع أخرى (مدة العلاج).
تم تنفيذ ستة مجموعات كالأتى:
تم تقسيم الجرذان إلى خمسة مجموعات، كل مجموعة تتكون من 6 جرذاًن. وتم علاجهم كالأتي:
مجموعة ١: المجموعة الضابطة (تم إعطاء الجرذان المذيب لمدة 20 اسبوع).
مجموعة 2،3: تم إعطاء الجرذان جرعتى الفيلداجلبتين (10 مجم/ كجم -20 مجم/ كجم) لمدة 20 اسبوع
مجموعة 4: تم تغذية الجرذان على غذاء مشبع بالدهون والكربوهيدرات لمدة 4 اسابيع، ثم حقن مادة الإستربتوزوسين (40 مجم/ كجم في التجويف البريتوني)، ثم تغذية الجرذان على غذاء مشبع بالدهون لمدة 20 اسبوع أخرى، كنموذج لتليف الكبد للجرذان المصابة بداء السكري.
مجموعة 5‘6: تم تغذية الجرذان السليمة على غذاء مشبع بالدهون والكاربوهيدرات لمدة 4 اسابيع، ثم حقن مادة الإستربتوزوسين (40 مجم/ كجم في التجويف البريتوني)، ثم تغذية الجرذان على غذاء مشبع بالدهون مع إعطائهم جرعتى الفيلداجلبتين (10 مجم/ كجم -20 مجم/ كجم). لمدة 20 اسبوع أخرى.