الفهرس 
General IntroductionOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 157 |  |  |
| | | from | 157 | | |
Abstract
الملخص العرب ي
2
الفصل الأول :
تحضير أقراص عقار ”ديفالبروكس” ممتدة المفعول عن طريق العجن بمادة منصهرة والتوصيف في المختب ر
تم تطوير والتحقق من طريقة تحليل ديفالبروكس في الاقراص. تم التحقق من الطريقة وفقًا لإرشادات دستور
الأدوية الأمريكية من حيث الخطية والدقة والانتقائية و الخصوصية والمتانة واستقرارالمحتو ي القياسي ومدى
ملاءمة النظام .
تم تصنيع الاقراص في المعمل بواسطة آلة التحبيب عالية الخلط بسعة 1.8 لتر مجهزة بسخان ماء مدفأ
كهربائيًا وثلاث شفرات دافعة ومفرمة ومستشعر درجة حرارة المنت ج. اولا تم تخليط المادة الفعالة ديفالبروك س
مع مادة الحش و أو التخفي ف وخلطها م ع ستة انواع من مواد الأنصهارالدهني ة كل مادة علي حدة )ستة تجارب
موضوع الاختبا ر :
)compritol®888 ATO, beeswax, gelucire®50/13, precirol® ATO5, stearyl alcohol, and
geleol® (
ثم تعديل سرعة الشفرات إلى 600 دورة في الدقيقة وضبط المؤقت على 15 دقيقةو رفع درجة الحرارة
لتذويب مادة الأنصهار )الموثق (. بعد الانتهاء من التحبيب ، يتم نقل الحبيبات المنصهرة يدويًا إلى صينية من
الفولاذ المقاوم للصدأ ويسمح لها بالتبريد والتصلب في درجة حرارة الغرفة. ثم تُطحن الحبيبات المبردة يدويًا
ويتم غربلتها من خلال فتحة 1 مم. يتم اضافة مواد مساعدة عالانزلاق و للتشحيم قبل كبس الاقراص. ثم تم
ضغط الحبيبات المحضرة إلى أقراص الطو لية 19 مم باستخدام مكبس قرص دوا رعلي وزن 1000 مج.
تم عمل أختبارات معملية علي الحبيبات و الأقراص لضمان الجودة و أختيار أفضل التجارب علي النحو التالي :
اختبارات الخواص الفيزيائية للحبيبات المصنعة:
توزيع حجم الحبيبا ت أظهر أنه 90 ٪ و 50 ٪ من الحبيبات كانت أقل من 990 ميكرومتر و 600 ميكرومتر
على التوال ي وتراوحت الحبيبات الأقل من 100 ميكرومتر من 3.9 ٪ إلى 6.2 ٪ لجميع التجارب .
2 ± من 41 ٪ CI فيما يتعلق بخصائص الانسيابية، أظهر ت المادة الفعالة ديفالبروكس تدفقًا ضعيفًا للغاية ، مع
0.05 ، والتي يمكن أن تعزى إلى الطبيعة اللزجة والشمعية للمادة الفعالة ديفالبروك س ± من 1.71 .H.R ، و
.H.R تتراوح من 18.4 إلى 22.2 و ٪CI . أدى التحبيب إلى تحسين خصائص الانسيابية، وأظهر نسبة
تتراوح من 1.23 إلى 1.29 للحبيبات الدهنية المختلفة. اظهرت الموثقا ت الدهنية المختلفة قيم كثافة حقيقية
مختلفة اختلافًا كبيرًا في حبيباتها المقابلة التي تتراوح من 0.5 إلى 1.32 جم / م ل .
الملخص العرب ي
3
نتائج المسح المجهري الإلكترون ي أظهرت المادة الفعالة ديفالبروك س علي شكلبلورات شبيهة بالإبر، والحبيبا ت
المنتجة ذات الشكل غير المنتظم بأغلفة مختلفة بأحجام مختلف ة. تم عمل المسح الحراري التفاضل ي و جهاز
”فورييه” لتحويل طيف الأشعة تحت الحمراء و حيود الأشعة السينية علي التجارب المختلفة للتأكيد علي ان
المادة الفعالة ديفالبروك س ثابتة و لم تتحلل , الاحتفاظ بالشكل البلوري .
اختبارات الخواص الفيزيائية و الكيميائي ة للأقرا ص المصنعة:
0.1 مم. تراوحت قيم الصلابة ± يتراوح سمك الاقراص المضغوطة من 7.3 إلى 7.5 مم ، وكان قطر 19
1.52 ٪ في - وتراوحت نسبة التفتيت من 0.09 إلى 0.17 ٪. محتوى الماء كان 1.29 ، Kp من 6.5 إلى 15
جميع أقرا ص عند بداية التصنيع . مما يشير إلى قوة ضغط محسنة ، وبالتالي تجنب التصاق الشمع والالتصاق
الناتج عن زيادة الاتصال بأسطح التثقيب .
كانت النسبة المئوية للمحتوى الدوائي لجميع التجارب ما يقرب من 100 ٪ مع التأكيد على أنه لم يحدث أي
تدهور للعقار أثناء عملية الأنصهار .
كانا beeswax و Compritol كل موثق دهن ي أظهر معدل الذوبان المميز الخاص به ، حيث لوحظ أن
أكثر المواد المثبطة بالتوافق مع حدو د دستور الأدوية في الولايات المتحدة وإظهار ذوبان لمدة 24 ساعة بنسبة
1.8 ٪ ، على التوالي . ± ٪2.4 و 74 ± 86
حتي يتم أختبار العوامل المختلفة )سرعة Box–Behnken’s design تم عمل تصميم التجرب ة بطريقة
وأظهرت النتائج أ ن أكثر .beeswax و Compritol المكره ، وقت التحبيب ، تركيز الموثق( علي تجارب
العوامل المؤثرة تركيز الموثق ، حيث أثر بشدة على ذوبان الدواء من الأقرا ص. بالنسبة لكل من أقراص
كلما زاد تركيز الموثق كلما كان ذوبا ن الدواء أبطأ . ،beeswax و ®Compritol
®Compritol فيما يتعلق بتأثير سرعة المكره، تم تقليل ذوبا ن الدواء بعد 4 و 8 و 24 ساعة في أقراص
بشكل كبير مع ارتفاع سرعات المكره ؛ ومع ذلك ، كان هذا العامل غير ذي أهمية في حالة أقراص شمع العسل
سمحت زيادة وقت التحبيب بفرصة زيادة تجمع وتراكم ، ®Compritol في جميع الأوقات.في حالة أقراص
الجسيمات مما ينتج نفس تأثير سرعة المكره العالية .
Depakote® ER مقارنة بأقرا ص beeswax و Compritol بيانات الذوبان لأقراص الدهون المختارة
رقم 11 أظهرت Compritol رقم 13 و تجرب ة beeswax 500 كمنتج مرجع ي أوضح ت تجرب ة mg
أكبر من 50 مما يشير إلى F المحسوبة أقل من 15 ووجدت قيم 2 F كانت قيم 1 .F و 2 F أفضل نتائج 1
. Depakote® ER 500mg معدلات تذويب مماثلة في المختبر مقارنة بأقراص
الملخص العرب ي
4
تم إجراء دراسة الثبا ت لدراسة تأثير درجة الحرارة والرطوبة على خصائص الأقراص المصنع ة المختارة ، في
كل من الظروف المحيطة والمتسارعة.كانت النسبة المئوية لمحتوى الدواء ونسبة المحتوى المائ ي لم تتأث ر عن
لم تحدث تغييرات ،beeswax فيما يتعلق بأقراص . beeswax وأقراص ®Compritol القيم الأولية ل
كبيرة في معدل ذوبا ن الدواء على فترات زمنية مختلفة ، بغض النظر عن وقت التخزين أو درجة الحرارة أو
عند Compritol® الرطوبة النسبية. من ناحية أخرى ، كان يوج د زيادة في نسبة ذوبان الدوا ء مع أقراص
رفع درجة الحرارة من 25 درجة مئوية إلى 40 درجة مئوية والتخزين لمدة 3 أشهر ، والتي أصبحت بعد ذلك
ثابتة ولم تسفر عن أي تغييرات مهمة أخرى بعد التخزين حتى 6 أشهر. محتوى الماء في الأقراص كان أقل من
%1.8 بعد التخزين حتى 6 أشهر .
الفصل الثاني :
دراسة الحركية الدوائية في الحيوانات و تقييم إخفاء الطعم
مقارنة ) beeswax و Compritol( تم تقييم الاتاحة الحيوية في الحيوانا ت من أقراص الدهون المختار ة
3 كجم( لهذه - تم اختيار ثلاثة أران ب ) 2.9 .)Depakote® 500 mg ER tablet( بالمنتج المرجعي
ال دراسة. تم صوم الأرانب قبل الجرعات ، ثم ابتلاع القرص عن طريق الفم متبوعً ا ب 50 مل من الماء مع
1.5 مل( في أنابيب إيبندورف - ترك فتر ة أسبوع واحد قبل الإعطاء التالي. تم سحب عينات الدم بعد الجرعة ) 1
24 ، و 36 ساعة( . ، 12 ، 8 ، 4 ، 3 ، 2 ، 1 ، في فترات زمنية محددة ) 0
أظهرت النتائج .HPLC تم تطوير والتحقق من طريقة تحليل ديفالبروك س في الدم )البلازما ( عن طريق جهاز
و Compritol( بين أقرا ص الدهون المختار ة Cmax و Tmax عدم وجود فروق ذات دلالة إحصائية في
من 20 إلى Tmax و Cmax ومنتج السوق. لوحظ ظهور الدواء السريع في البلازما )تراوح )beeswax
2 ساعة على التوالي ( ، مع انخفاض تدريجي لتركيز الدوا ء بمرور الوقت. فيما - 25 ميكروغرام / مل و 1
عن فرق كبير مقارنة بالمنتج beeswax لم تكشف أقراص ، (AUC) يتعلق بنتائج منطقة تحت المنحنى
–0( Compritol لأقراص AUC المسوق مع توافر حيوي نسبي قدره 95.67 ٪. من ناحية أخرى ، كانت
. ٪ 36 ( أعلى من المنتج المرجعي المسوق، مع توافر حيوي أعلى بنسبة 118.06
الملخص العرب ي
5
تقييم إخفاء الطع م
وضع عشرة أفراد أصحاء الأقراص على ألسنتهم لمدة دقيقة واحدة ، ثم تم غسل اللسان وتركهم 30 دقيقة على
1: لا طعم له أو لا مرارة ، ( الأقل قبل وضع قرص آخر. تم تقييم مرارة الأقرا ص وفقًا لمقياس من 1 إلى 4
2: مرير قليلاً أو مقبول ، 3: مرير بشكل معتدل ، و 4: مرير للغ اية أو غير مستساغ ( .
جائت النتائج بين لا مرار ة و مقبو ل. كان من الواضح أنهم جميعًا أظهروا انخفاضًا كبيرًا في الطعم المر مقارنة
بأقراص بها نفس الدواء ولكن بدون كسوة.
بتطبيق عملية التحبيب بالذوبان الساخن خالية من المذيبات ، تم انتا ج أقراص ديفالبروكس ذات ذوبان ممتدة
المفعول عن طريق دراسة: نوع / تركيز الموثق ، ووقت التحبيب ، وسرعة المكره. أظهرت أقراص
ثبات ا وإمكانية إخفاء الطع م وتوافرًا حيويًا beeswax وCompritol ديفالبروك س الذائبة الممتدة القائمة على
تعتبر تقنية التحبيب بالذوبان الساخن أكثر فائدة من .Depakote® 500 ER مماثل لمنتج السوق أقراص
الناحية الاقتصادية ، وفعالة من حيث التكلفة ، وصديقة للبيئة والتي تلغي بع ض خطوات التصنيع مثل تجفيف
المذيبات وكسو ة الأقراص .