الفهرس 
1-AcknowledgmentOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 32 |  |  |
| | | from | 32 | | |
Abstract
فيهذا البحث، تمت دراسةالآثارالواقيةالممكنة لكل من فينوفايبرات، راميبريل، هالوبيريدولوريسفيراترول بالمقارنة مع الديكساميثازون والميثوتريكسيت كعقاقيرقياسية لعلاجالتهاب المفاصلالروماتويدى.لتحقيقهذا الهدف، تم إعداد نموذج عدائىمُعدل بواسطه مساعد فرويندالكامل لالتهاب المفاصل الروماتويدى المستحدث تجريبيا فيإناث الجرذان البيضاء الناضجة.
لوضع نموذجلالتهاب المفاصل الروماتويدى ، تم حقنالجرذانبثلاث جرعاتتحت الجلدمنمساعد فرويندالكامل، كلمنها0.4مل، فيثلاثةأطرافمختلفة،في أيام1و 4 و7.
وفقا للكتابات المنشورة وإضافة الىالاختباراتالتجريبية؛تم إعطاء العقاقيرالقياسيةالديكساميثازون(5‚1مجم/كغ/يوم)والميثوتريكسيت(1مجم/كغ/يوم(والمواد المختارةفينوفايبرات(100 مجم/كغ/يوم)،راميبريل(0.9مجم/كغ/يوم)،هالوبيريدول(1مجم/كغ/يوم)وريسفيراترول (10 مجم/كغ/يوم) عن طريق الفملمدة سبعة أياممتتالية، ابتداءًمن اليوم13إلىاليوم19منبدايةحقن مساعد فرويندالكامل.
تم تقييمدرجةالإصابةبالتهاب المفاصل الروماتويدىعن طريق القياس المصلىلعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 وبروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس كمؤشرات حيوية روماتويدية متخصصة،و الجسم المناعى-جى والجسم المناعى المضاد للنوى كمؤشرات حيويةالمناعية،وعامل نخر الورم ألفاوالإنترليوكين-10 كسيتوكينات مناعية،وإنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعلي كمؤشرات حيويةللالتهابات، بالإضافة الىالمالون ثنائى الألدهايد والجلوتاثيون المختزلكمؤشراتحيويةللأكسدة.وقدأجريت دراسةتشريحية مرضيةعلى المفاصلوالطحال لدعمنتائجالقياساتالبيوكيميائية.
يمكن تلخيص أهم نتائج هذه الدراسةعلى النحو التالى:
1- تأثيرمساعد فرويندالكاملعلىإناث الجرذانالبيضاء الناضجة الطبيعية:
مساعد فرويندالكاملقام بزيادةحقيقيةفى مستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس مقارنة مع الجرذانالعادية الضابطة. أيضا قام مساعد فرويندالكاملبارتفاع حقيقى في مستوياتالمصل من الجسم المناعى-جى والجسم المناعى المضاد للنوى.علاوة على ذلك، أظهر مستوى المصل منعامل نخر الورم ألفازيادة حقيقيةبينما أظهرمستوى المصل منالإنترليوكين-10انخفاضا حقيقيا.وبالإضافة إلى ذلك، حدثتزيادة حقيقية فى مستويات المصل من إنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعلي.مستوىالمصل من المالون ثنائى الألدهايد ارتفع أيضا بشكل حقيقىبينما مستوي المصل منالجلوتاثيون المختزل انخفض بشكل حقيقى. وقد لوحظ فى الدراسه التشريحية المرضيةللمفصل تغيراتكظهورسطحمفصليممزقمعالغياب التام للغضروف فيبعض المناطق.وأظهرتالمقاطعالنسيجية المرضيةللطحالضموراللب الأبيضمعظهورخلايارغويةداخلاللب الأحمر.
2- تأثيرالديكساميثازون على التهاب المفاصل الروماتويدى:
علاج الجرذانبواسطهالديكساميثازونأدى إلىانخفاض بشكل حقيقى فىمستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسمعيدةً مستويات المصل منعامل الروماتويدوبروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسإلى الطبيعي. العلاج بالديكساميثازون عن طريق الفمأدى إلىانخفاض حقيقىفي مستويات المصل منالجسم المناعى-جى والجسم المناعى المضاد للنوىوإعادتهم إلى المستويات الطبيعية.بالإضافة إلى ذلك، سببالديكساميثازونانخفاضاًحقيقياً في مستوى المصل منعامل نخر الورمألفامع زيادة حقيقية في مستوى المصل من الإنترليوكين-10. وعلاوة على ذلك، مستويات المصل منإنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعليانخفضابشكل حقيقى وتم استعادت مستوىالمصل منإنزيم الماييلوبيروكسيديز الىالمستويات الطبيعية بعد إعطاء الديكساميثازون عن طريق الفم. وفيما يتعلق بالمؤشرات الحيوية للأكسدة،مستوى المصل من المالون ثنائى الألدهايدانخفض بشكل حقيقىوعاد الى طبيعته في حين أن مستوى المصل منالجلوتاثيون المختزلارتفع بشكل حقيقى.أظهرتالدراسة التشريحية المرضيةللمفصلأن الديكساميثازونأعاد السطح المفصلي السلس ولكن أظهر الغضروف المفصلي إفراطاً فى التكاثر الخلوىمع تجمعات لخلايا غضروفية، حيث كُشفت العظام التى تحت الغضروف.أظهرت المقاطع النسيجية المرضية للطحال فىالجرذان المصابةبالتهاب المفاصلالروماتويدى المعالجة بالديكساميثازون ضموراً طفيفاًفى اللب الأبيض مع ظهور خلايا رغوية داخل اللب الأحمر.
3- تأثير الميثوتريكسيت على التهاب المفاصل الروماتويدى:
أدىإعطاء الميثوتريكسيت يوميا عن طريق الفمإلى انخفاض بشكل حقيقى فى مستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس معيدةً مستوى المصل منبروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس إلى الطبيعي. انخفضتبشكل حقيقىمستويات المصللكل من الجسم المناعى-جى والجسم المناعى المضاد للنوىبعد العلاج بالميثوتريكسيت، وتم استعادة مستوياتهم مرةأخرى إلى الطبيعى.بالإضافة إلى ذلك، فقد انخفض بشكل حقيقى مستوى المصل منعامل نخر الورم ألفا بينما زاد بشكل حقيقى مستوى المصل من الإنترليوكين-10. علاوة على ذلك، مستويات المصل من إنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعليانخفضت بشكل حقيقىوعادت مرة أخرى إلى المستويات طبيعية بعد العلاج بالميثوتريكسيت. وأظهرت الجرذان المعالجة بالميثوتريكسيت انخفاضا حقيقيا في مستوىالمصل من المالون ثنائى الألدهايدالذي تم استعادته مرة أخرى إلى المستويات الطبيعية في حين ظهرت زيادة حقيقية في مستوى المصل منالجلوتاثيون المختزل.أظهرت دراسة فحص الأنسجه للمفصل أن الميثوتريكسيت أعاد سطح المفصل إلى نحو سلس ولكن مع غضروف مفصلي سميك. العظم الذى تحت الغضروف كان مكشوفاً في بعض المناطق وأظهرتالغضروفية فرط خلوى واستنساخ مع علامة مد غير نظامية. أظهرت الأقسام التشريحية المرضية للطحال فى الجرذان المعالجة بالميثوتريكسيت ضموراً طفيفاًفى اللب الأبيض مع ظهور العديد من الخلايا الرغوية داخل اللب الأحمر.
4- تأثير فينوفايبرات علىالتهاب المفاصل الروماتويدى:
أظهرت الجرذان المعالجة بالفينوفايبرات انخفاضاًحقيقىاً فى مستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسوتم استعادة مستويات المصل من عاملالروماتويدو بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسمرة اخرىإلى الطبيعي.انخفضت مستويات كل من مصل الجسم المناعى-جىو مصل الجسمالمناعى المضاد للنوىبشكل حقيقى وتم استعادتهم مرة أخرى إلى الطبيعي بعد إعطاءفينوفايبرات.انخفض مستوى مصلعامل نخر الورم ألفابشكل حقيقى وتم استعادته مرة أخرى إلى المستويات العادية في حين حدثت زيادة حقيقية في مستوى المصل منالإنترليوكين-10.أظهرت الجرذانالمعالجهبالفينوفايبرات انخفاضاًحقيقياً في مستويات المصللكل منإنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعلي وتم استعادة مستوياتهم مرةأخرى إلى الطبيعى.الجرذان المعالجة بواسطه فينوفايبراتأظهرتانخفاضاً بشكل حقيقى فى مستوى المصل منالمالون ثنائى الألدهايد،مع زيادةحقيقيةفى مستوى المصل منالجلوتاثيونالمختزل واستعادة مستوياتهم مرةأخرى إلى الطبيعى. أظهرت المقاطع النسيجية المرضيةللجرذان المصابةبالتهاب المفاصل الروماتويدى والمعالجة بواسطه فينوفايبرات فقط منطقة ضيقة من تمزقالسطح المفصلي مع وجود غضروف مفصليسميك.أظهر فحص أنسجة الطحال المعالجة بواسطه فينوفايبرات استعادة البناءمع وجود منطقة هامشية محددة جيدا.
5- تأثير راميبريل على التهاب المفاصل الروماتويدى:
أظهرت الجرذانالمعالجهبالراميبريل انخفاضاًحقيقىياً في مستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسوتم استعادةمستويات المصل منعاملالروماتويدوبروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس مرةأخرىإلى الطبيعي.راميبريلأدى إلى انخفاض بشكل حقيقى في مستويات المصل من المؤشرات الحيوية المناعيةالتمثلة فى الجسم المناعى-جىوالجسم المناعى المضاد للنوى،وتم استعادة مستوياته مرةأخرى إلى الطبيعى.انخفض مستوى المصل منعامل نخر الورم ألفابشكل حقيقى بينما زاد بشكل حقيقى مستوى المصل منالإنترليوكين-10بعد تناول راميبريل يومياعن طريق الفم.علاوة على ذلك، انخفض مستويات المصللكل منإنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعليواستعادتهممرة أخرى إلى المستويات العادية.سبب راميبريل انخفاضاًحقيقياً فى مستوى مصلالمالون ثنائى الألدهايد مع زيادة حقيقية فى مستوى مصلالجلوتاثيون المختزلوتم استعادة مستوياتهم مرةأخرى إلى الطبيعى.أظهرتنتائج فحص الأنسجة للمفصلأن علاج الجرذان المصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدىبواسطة راميبريل قد استعاد السطح المفصلي على نحو سلس. لوحظ أن الغضروف المفصلي سميك والعظم الذى تحت الغضروف مكشوف.أظهر الفحصالغضروفي فرط خلوى وتجمعات خلويةوأمكن رؤيةعلامة مد غير نظامية.أظهر فحص أنسجة الطحال فى الجرذان المصابة بالتهاب المفاصلوالمعالجة براميبريل أن الحوصلات اللمفاوية للب الأبيض محاطةباللب الأحمرتقريبابشكل طبيعى.أظهرتالحوصلات اللمفاوية شُريِّناً مركزياً ومنطقة هامشية محددة جيدا.
6- تأثير هالوبيريدول على التهاب المفاصل الروماتويدى:
علاج الجرذانبواسطه هالوبيريدولأدى إلى انخفاض حقيقى فى مستويات المصل منعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكسوتموتم استعادة مستوياتهم مرة أخرى إلىالمستويات العادية.أظهرت الجرذان المعالجة بواسطه هالوبيريدول انخفاضا حقيقيا في مستويات كل من الجسم المناعى-جىو الجسم المناعى المضاد للنوىوتم استعادة مستوياتهم مرةأخرى إلى الطبيعى.بالإضافة إلى ذلك، انخفض مستوى المصل منعامل نخر الورم ألفابشكل حقيقى بينما زاد مستوى المصل من الإنترليوكين-10بشكل حقيقى بعد تناول هالوبيريدول عن طريق الفم.مستويات المصل من المؤشرات الحيوية للالتهابات، وهى إنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعلي،قد انخفضت بشكل حقيقى واستُعيدت مرة أخرى إلى المستويات العادية.انخفض مستوى مصلالمالون ثنائى الألدهايد بشكل حقيقى و تم استعادته مرة أخرى إلى المستويات العادية في حين ارتفع بشكل حقيقى مستوىمصل الجلوتاثيون المختزل.أظهر فحص الأنسجة للمفصل سطحاً مفصلياً على نحو سلس مع سماكة فى الغضروف المفصلى والعظم الذى تحت الغضروف.كما أظهرتالغضروفية فرطاً خلوياًوتكاثراً استنساخياً، وأمكن رؤيةعلامة مد غير نظامية.أظهرت الدراسة التشريحية المرضية للطحالأن اللب الأبيض شبه طبيعي مع لب أحمر ضموري إلى حد ما.
7- تأثيرريسفيراترولعلىالتهاب المفاصل الروماتويدى:
أظهر علاجالجرذان بالريسفيراترولانخفاضاًحقيقياً فيمستويات مصلعامل الروماتويد وإنزيم الماتريكس ميتالوبروتينيز-3 و بروتين الكارتيليج أوليجوميريك ماتريكس وتم استعادة مستوياتهم مرةأخرى إلىالمستويات العادية.بالإضافة إلى ذلك،انخفضت بشكل حقيقىمستويات المصللكل منالجسم المناعى-جىو الجسم المناعى المضاد للنوىوقدتم استعادة مستوياتهم مرة أخرى إلى المستويات العادية.أظهرتالجرذان المعالجه بواسطهريسفيراترولانخفاضا حقيقيافيمستوىالمصلمن عامل نخر الورم ألفافى حينازدادمستوىالمصل من الإنترليوكين-10.كلٌّمنمستويات مصلإنزيم الماييلوبيروكسيديز وبروتين-سي التفاعليقد انخفض بشكل حقيقىوتم استعادتهم مرة أخرى إلى المستويات الطبيعية. سببالريسفيراترولانخفاضا حقيقيا فى مصلالمالونثنائى الألدهايد، في حين حدثت زيادة حقيقيةفيمستوىالمصل من الجلوتاثيون المختزل،وتماستعادةالمستويين مرةأخرىإلى الطبيعي.أظهرتالدراسةالتشريحية المرضيةللمفصلأن العلاج بواسطه ريسفيراترولاستعاد على نحو سلسالسطح المفصليمعبعضالفرطالخلوى فىالغضروف المفصليوتجميعللخلايا الغضروفية.أظهرتالدراسةالتشريحية المرضيةلشرائحالطحاللباً أبيضاًعادياًمعلب أحمرضموريإلى حد ما.
بناء علىالنتائج السابقة، فإنه يمكن استنتاجما يلي:
1- يتسببمساعدفرويندالكاملفى حدوث التهاب المفاصل الروماتويدىخلال تغييرالنشاطالمناعي، وخروجوسطاءالاتهابات وتعزيزالاكسدة.
2- يمكناستنتاج أنالفايبراتممثلة فى الفينوفايبراتومثبطات انزيم الانجيوتنسينممثلة فىراميبريلومانعاتمستقبلات الدوبامينالتي يمثلهاهالوبيريدولوالبوليفينولاتالتي يمثلهاريسفيراتروليمكن أن تعدخطوطاً مبشرةًلعلاجالتهاب المفاصل الروماتويدي.
3- هذه الآثارالمفيدة يمكن ان تنسب، على الأقل جزئيا، الى الخصائصالمحورةللمناعة والمضادة للالتهابات والمضادةللأكسدة.
مطلوب المزيد من التجارب السريريةلتوضيح جدوىتطبيق هذهالأنواعمن الأدويةسريريا.