الفهرس 
acknowledgementOnly 14 pages are availabe for public view
 |  | from | 184 |  |  |
| | | from | 184 | | |
Abstract
يعتبر التليف الكبدي أحد الأمراض الخطيرة التي تصيب الإنسان نتيجة الإصابة بمرض كبدي مزمن حيث يتم استبدال نسيج الكبد السليم بنسيج ليفي مما يؤدى إلى إعاقة أو توقف الكبد عن القيام بوظائفه بشكل طبيعي. ومن أكثر الأسباب شيوعًا للإصابة بتليف الكبد هي إدمان الكحول والالتهاب الكبدي الوبائي والكبد الدهني. ولكن هناك العديد من الأسباب الأخرى التي يمكن أن تؤدي إلى تليف الكبد وهناك ايضاٌ بعض الحالات التي تكون مجهولة السبب. وقد أوضحت العديد من الدراسات التي أجريت على حيوانات التجارب أن نظام الرينين أنجيوتنسين يلعب دوراٌ هاماٌ في تطور هذا المرض وأن استخدام مضادات هذا النظام قد يكون لها تأثير وقائي من التليف الكبدي. و بناء على هذا تم إجراء هذه الدراسة على ذكور الجرذان البيضاء.
في هذا البحث تمت دراسة التأثير المحتمل لمركبين من مضادات نظام الرينين أنجيوتنسين هما الكابتوبريل (مثبط لانزيم الأنجيوتنسين المتحول) والكانديسارتان (مضاد لمستقبلات الأنجيوتنسين) مع السليمارين ضد التليف الكبدي في الجرذان البيضاء. وقد تم عمل نموذج تجريبي لمرض التليف الكبدي في الحيوانات عن طريق مادة رابع كلوريد الكربون المخفف في زيت الزيتون بنسبة (7:1) وذلك بحقنها فى الجرذان بجرعة قدرها 1,5مل/كجم ثلاث مرات أسبوعيا لمدة سبع أسابيع. و لقد تم تقسيم الجرذان إلى سبع مجموعات تحتوي كل منها على عشرة جرذان كما يلي:
المجموعة الأولى: (المجموعة الضابطة) أعطيت زيت الزيتون ثلاث مرات أسبوعيا لمدة سبع أسابيع.
المجموعة الثانية: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بجرعة قدرها 1,5مل/كجم ثلاث مرات أسبوعيا لمدة سبع أسابيع لاحداث التليف الكبدي.
المجموعة الثالثة: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بنفس الجرعة السابقة وكذلك أعطي دواء السليمارين بجرعة 100مجم/كجم مرة واحدة يوميا عن طريق الفم لمدة 7 أسابيع من بداية التجربة.
المجموعة الرابعة: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بنفس الجرعة السابقة مع دواء الكابتوبريل بجرعة 100مجم/كجم مرة واحدة يوميا عن طريق الفم لمدة 7 أسابيع من بداية التجربة.
المجموعة الخامسة: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بنفس الجرعة السابقة وكذلك أعطي دواء الكانديسارتان بجرعة 2مجم/كجم مرة واحدة يوميا عن طريق الفم لمدة 7 أسابيع من بداية التجربة.
المجموعة السادسة: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بنفس الجرعة السابقة وكذلك أعطي دواء الكابتوبريل مع السليمارين بنفس الجرعة السابقة.
المجموعة السابعة: أعطيت رابع كلوريد الكربون المخفف بنفس الجرعات السابقة وكذلك أعطي دواء الكانديسارتان مع السليمارين بنفس الجرعات السابقة.
وبعد نهاية التجربة تم سحب عينات دم من الجرذان وإخراج الكبد لعمل العديد من القياسات الحيوية و قد تبين من النتائج ما يلي:
أدى حقن رابع كلوريد الكربون في الجرذان إلى ارتفاع ملحوظ في مستوى إنزيمات الألانين أمينو ترانسفيراز و الأسبرتات أمينو ترانسفيراز والفوسفاتيز القلوى وجاما جلوتاميل ترانس ببتيدييز في الدم بمقدار (613,1٪ و583,9 ٪ و481,1٪ و333,7٪ على التوالى) مقارنة بالمجموعة الضابطة، وقد أدى أبضا إلي زيادة مستوى البليروبين (1177,8٪). كذلك ارتفاع وزن الكبد النسبي إلى وزن الجسم (74٪) مع انخفاض نسب الالبيومين (50,7٪) في الدم مقارنة بالمجموعة الضابطة.
حقن رابع كلوريد الكربون نتج عنه نقص ملحوظ في مستويات الهيدروكسى برولين وكلا من عامل النمو المتحول-بيتا-1 وعامل النخر الورمي-الفا في أنسجة الكبد بمقدار (127,6٪ و795٪ و228٪ على التوالي) مقارنة بالمجموعة الضابطة. إضافة إلى ذلك كان هناك زيادة واضحة في الإجهاد التأكسدي في أنسجة الكبد كما هو مبين من زيادة مستوى الدهون المؤكسدة بمقدار 973,8٪. وكذلك النقص الواضح فى مستوى الجلوتاثيون المختزل (83,3٪) مع انخفاض كبير لنشاط انزيمى السوبراكسيد ديس ميوتاز والكاتالاز بمقدار(66,5٪ و68,5٪ على التوالي). وكذلك تسبب في ارتفاع واضح في محتوى اكسيد النيتريت بنسبة 270٪ مقارنة بالمجموعة الضابطة.
عند معالجة الجرذان بالسليمارين طول فترة حقن رابع كلوريد الكربون أدى ذلك إلي نقص جوهري في نشاط إنزيمات الألانين أمينو ترانسفيراز وإنزيم الأسبرتات أمينو ترانسفيراز والفوسفاتيز القلوى وجاما جلوتاميل ترانس ببتيدييز في الدم بمقدار (35,65٪ و 37,1٪ و45,9٪ و36,1٪ على التوالى) مقارنة بالحيوانات التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط، هذا وقد اظهر العلاج بالسليمارين انخفاض فى مستوى البليروبين (65,8٪) وأيضا انخفاض وزن الكبد النسبي إلى وزن الجسم بمقدار 28% وارتفاع الالبيومين في الدم بنسبة 51% مقارنة بالجرذان التي أخذت رابع كلوريد الكربون فقط. وقد اتضح أن المعالجة بالسليمارين ينتج عنها نقص جوهري فى مستويات الهيدروكسى برولين وعامل النمو المتحول-بيتا-1 وعامل النخر الورمى-الفا (37,9٪ و46,7٪ و38٪ على التوالى) مقارنة بالجرذان الغير معالجة. إضافة إلى ذلك كان هناك انخفاض واضح فى الإجهاد التأكسدى فى أنسجة الكبد كما هو مبين من انخفاض مستوى الدهون المؤكسدة بمقدار 57,5٪، وكذلك تحسن كبير فى مستوى الجلوتاثيون المختزل (255,4٪) وكذلك في نشاط انزيمى السوبراكسيد ديس ميوتاز والكاتالاز بمقدار (118,3٪ و111٪ على التوالى). واظهرت المعالجة نقص واضح فى محتوى اكسيد النيتريت بنسبة 31,7٪ مقارنة بالحيوانات التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط.
بينما أوضحت هذه الدراسة أن المعالجة بمثبطات نظام الرينين أنجيوتنسين تؤدي إلى النتائج الآتية:
إعطاء الكابتوبريل مع رابع كلوريد الكربون يسبب نقص ملحوظ في نشاط إنزيمات الكبد مستوى إنزيم الألانين أمينو ترانسفيراز وإنزيم الأسبرتات أمينو ترانسفيراز والفوسفاتيز القلوى في الدم بمقدار (14,72٪ و14,36٪ و21,7٪ على الترتيب) مقارنة بالحيوانات التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط، وتسبب أيضا في انخفاض من مستوى البليروبين (20,6٪) وارتفاع الالبيومين (21,8٪) فى الدم وقد وجد أيضاً أن المعالجة بالكابتوبريل تؤدى إلى انخفاض ملحوظ في وزن الكبد النسبي إلى وزن الجسم (16٪) مقارنة بالجرذان التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط. كما أدى العلاج بالكابتوبريل إلي انخفاض مستويات الهيدروكسى برولين وعامل النمو المتحول-بيتا-1 وعامل النخر الورمى-الفا (16,9٪ و23,1٪ و21٪ على التوالى) مقارنة بالجرذان الغير معالجة. وقد تسبب أيضا في تحسن واضح في الإجهاد التأكسدى في أنسجة الكبد في صورة نقص مستوى الدهون المؤكسدة بمقدار 13% وارتفاع ملحوظ في كلا من مستوى الجلوتاثيون المختزل(82,4٪) ونشاط انزيمى السوبراكسيد ديس ميوتاز والكاتالاز بمقدار (6,6٪ و45,1٪ على التوالى). وكذلك المعالجة تسبب نقص واضح فى محتوى اكسيد النيتريت بنسبة 15,35٪ مقارنة بالحيوانات التي أخذت رابع كلوريد الكربون فقط.
وبالمثل فإن الاعطاء للكانديسارتان بالتزامن مع رابع كلوريد الكربون يسبب تقلص هام فى مستوى إنزيمات الألانين أمينو ترانسفيراز وإنزيم الأسبرتات أمينو ترانسفيراز و الفوسفاتيز القلوى وجاما جلوتاميل ترانس ببتيدييز في الدم بمقدار (20,32٪ و25,28 ٪ و30٪ و12,4٪ على التوالي) على الترتيب مقارنة بالحيوانات التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط، وتأكد من خلال إعطاء الكانديسارتان انخفاض مستوى البليروبين (34,5٪) وارتفاع الالبيومين بنسبة 19,1٪ وكذلك المعالجة بالكانديسارتان تؤدى إلى انخفاض ملحوظ في وزن الكبد النسبي إلى وزن الجسم (19,5٪) مقارنة بالجرذان التي أخذت رابع كلوريد الكربون فقط. إضافة إلى ذلك كان هناك انخفاض ملحوظ في مستويات الهيدروكسى برولين وعامل النمو المتحول-بيتا-1 وعامل النخر الورمى-الفا (26,9٪ و33,1 ٪ و29,5٪ على التوالي) مقارنة بالجرذان الغير معالجة. ولقد أدت المعالجة بالكانديسارتان الي تعديل واضح في الإجهاد التأكسدى فى أنسجة الكبد حيث انخفض مستوى الدهون المؤكسدة بمقدار 28,8٪ مقارنة بالمجموعة الضابطة، وكذلك ارتفاع مستوى الجلوتاثيون المختزل (170,8٪) مع ازدهار في فاعلية انزيمى السوبراكسيد ديس ميوتاز والكاتالاز بمقدار(105,8٪ و89٪ على التوالي). كما أدى العلاج إلى انخفاض واضح فى مستوى اكسيد النيتريت بنسبة 20٪ مقارنة بالحيوانات التى أخذت رابع كلوريد الكربون فقط.
هذا وقد لوحظ فى هذه الدراسة أن المعالجة بالكانديسارتان تعطى نتائج اكثر فاعلية من المعالجة بالكابتوبريل ضد رابع كلوريد الكربون ولكن فى نفس الوقت ظهرت هذه النتائج بصورة أقل فاعلية من المعالجة بالسليمارين. وعلى الجانب الأخر أظهرت النتائج إن استخدام أسلوب علاجي يجمع بين السليمارين مع الكابتوبريل أو الكانديسارتان يعطى تأثير وقائي من تطور التليف الكبدي أكثر من استخدام اى من هذه الأدوية منفردا وقد اتضح ذلك جليا من الانخفاض الواضح في إنزيمات وظائف الكبد ونسبة الجلوكوز وكذلك الوزن النسبي للكبد مع الجسم. النتائج التي حصلنا عليها تشير تحسن كبير لمستويات الهيدروكسى برولين وعامل النمو المتحول-بيتا-1 وعامل النخر الورمى-الفا فى النسيج الكبدى وفى نفس السياق تبين وجود تعديل كبير في الإجهاد التأكسدى في أنسجة الكبد نتيجة استخدام هذا الأسلوب العلاجي الذى جمع بين السليمارين مع الكابتوبريل أو الكانديسارتان.
طبقا إلى كل ما سبق يتحقق لدينا أن كلا من السليمارين أو مثبطات نظام الرنين انجيوتنسين يستطيع بوضوح كبح التليف الكبدي للجرزان المحدث برابع كلوريد الكربون وهذا يعلى من إمكانية استخدام كل منهما لتقديم حماية جيدة لمن يعانون من التليف الكبدي وللحصول على فاعلية أقوى من كلا منهما منفردا يمكن الجمع بينهما في نظام علاجي واحد. وتشير هذه النتائج إلى إمكانية استخدام مثبطات نظام الرنين انجيوتنسين (الكابتوبريل أو الكانديسارتان) لمن هم مصابون بمرض التليف الكبدي المصحوب بارتفاع ضغط الدم.